癌症仍然是威胁人类健康的最重要疾病。因此，迫切需要开发有效的癌症治疗新方法。动力学疗法诱导纳米材料产生ROS（如单线态氧、超氧阴离子、羟基自由基等）来诱导肿瘤细胞死亡，目前被认为是很有前途的抗癌策略。ROS产生来自两种不同的刺激来源：外源性能量激活刺激（如光、超声（US）、电和X射线等）和对肿瘤微环境（TME）特性（如弱酸、过表达谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢和酶等）响应的内源性反应。其中，外源性光和超声触发的光动力疗法（PDT）和声动力疗法（SDT）通过激活纳米材料产生高毒性的ROS而受到广泛关注；而内源性刺激触发的化学动力疗法（CDT）能够巧妙地利用TME中弱酸和过氧化氢，在肿瘤内原位产生ROS。值得注意的是，由于肿瘤的复杂性和异质性，无论是内源性刺激还是外源性刺激，单一刺激下的动力学治疗的疗效都是有限的。因此，需要设计和开发内源性和外源性刺激相结合的治疗方法，以进一步提高动力学治疗的抗癌效果。

基于这一概念，课题组创新地开发了一种联合策略，通过利用双金属Cu@Ru核壳纳米粒子（NPs）联合内-外源刺激来增强动力学肿瘤治疗。聚乙二醇（PEG）修饰的Cu@Ru (Cu@Ru-PEG) NPs可以在808 nm激光和US的双重外源刺激下将吸附的H₂O和O₂高效转化为外源性的ROS。同时，利用过表达的过氧化氢在TME中原位产生内源性•OH，并且消耗TME中过表达的GSH，减少非治疗性ROS的损耗，促进ROS的大量积累。这种合理设计实现了内-外源的联合刺激，触发ROS的大爆发，从而高效诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡。通过密度泛函理论（DFT）计算验证了Cu@Ru核壳结构中Ru壳吸附H₂O和O₂分子的能力；Cu@Ru核壳结构中的配体效应促进了Ru壳层电子结构的调制，导致d带中心向费米能级移动，这种调整增强了对H₂O和O₂分子的吸附，确保了PDT/SDT的可靠ROS来源。同时，Cu@Ru核壳结构之间的异质界面可以快速分离电子和空穴对，与吸附的H₂O和O₂引发氧化还原反应产生大量的ROS。这是首次通过DFT计算合理设计的核-壳模型揭示了双金属核壳材料的电子结构与产生ROS之间的关系。Cu@Ru-PEG NPs在外源激发的SDT/PDT和内源刺激激发的CDT联合作用下，在体外细胞和小鼠肿瘤模型中均能有效地诱导肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤生长。这是在单一纳米平台上进行的内-外源联合刺激介导的动力学肿瘤治疗的新策略，为肿瘤协同治疗和相关临床转化提供了新视角。

研究结果以“Bimetallic Cu@Ru Core-Shell Structures with Ligand Effects for Endo-Exogenous Stimulation-Mediated Dynamic Onco-therapy”为题在线发表在Nano Letters（论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c01714），深圳技术大学/深圳大学联培博士生郑喃喃同学为论文第一作者，深圳技术大学健康与环境工程学院胡俊青教授与胡鑫副教授为共同通讯作者，深圳技术大学为第一作者单位、第一完成单位和第一通讯单位。本研究得到了国家自然科学基金项目、广东省高校共同创新团队项目、深圳湾实验室开放基金项目、深圳技术大学高层次人才科研启动项目等的资助与支持。

图1.（a）Cu@Ru核壳材料的TEM图像。（b）Cu@Ru NP和Ru NP中Ru的d带中心。（c）Cu@Ru核壳结构生成ROS的机理示意图。（d）与不同浓度Cu@Ru-PEG NPs孵育24 h后HAEC（正常细胞）和4T1（肿瘤细胞）的活力。（e）经过不同处理后4T1细胞的活力。（f）治疗后剥离的小鼠肿瘤照片。